Các loại trung gian dược phẩm là gì?

Trong chuỗi ngành công nghiệp dược phẩm, dược phẩmtrung gianlà tiền thân chính để tổng hợp các thành phần dược phẩm hoạt động （API. Chúng phản ánh trực tiếp các tuyến kỹ thuật và phân phối khu vực trị liệu của R & D. Các hợp chất này được chuẩn bị thông qua các phản ứng hóa học cụ thể. Sau đó, họ trải qua các bước như ngưng tụ, acyl hóa và tổng hợp chirus để trở thành API. Chất lượng và sự ổn định cung cấp của các chất trung gian dược phẩm ảnh hưởng đến hiệu quả sản xuất thuốc. Dưới đây là sự cố của hệ thống phân loại và các ứng dụng công nghiệp của họ từ bốn khía cạnh chính.

Phân loại theo khu vực trị liệu: Nhu cầu nhắm mục tiêu định vị chính xác

Các chất trung gian chống ung thư là loại phát triển nhanh nhất trong những năm gần đây. Ví dụ, việc tổng hợp chất ức chế PD-1 trung gian đòi hỏi nhiều phản ứng ghép, chẳng hạn như axit 2-fluoro-5-chlorobenzoic làm trung gian quan trọng để điều chế các loại thuốc miễn dịch như camrelizumab. Đối với mục tiêu ALK, trung gian Brigatinib cần xây dựng cấu trúc biphenyl thông qua phản ứng ghép Suzuki, với yêu cầu độ tinh khiết hơn 99,5%.

Các chất trung gian kháng khuẩn bao gồm các kháng sinh, thuốc chống siêu vi và các lĩnh vực khác. Ví dụ, axit 7-aminocephalosporanic (7-ACA), là chất trung gian cốt lõi đối với thuốc cephalosporin, thu được thông qua sự phân tách của cephalosporin C; Cấu trúc amin chirus của thuốc trung gian HIV Ritonavir đòi hỏi phải sử dụng công nghệ độ phân giải enzyme để chuẩn bị.

Các chất trung gian tim mạch được đại diện bởi các chất trung gian thuốc statin, chẳng hạn như atorvastatin trung gian (3R, 5R) -dihydroxy axit heptanoic acid lactone, đòi hỏi phản ứng hydro hóa không đối xứng để xây dựng một trung tâm chirus, với độ tinh khiết của hơn 99% E.G.

Phân loại theo đặc điểm cấu trúc hóa học: phân chia khoa học của bộ xương phân tử

Các chất trung gian dị vòng chiếm một nửa các chất trung gian dược phẩm, với các dị thể chứa nitơ là phổ biến nhất. Ví dụ, các chất trung gian pyrrolopyridine được sử dụng trong quá trình tổng hợp các chất ức chế JAK, chất trung gian piperazine (như 1-tert-butoxycarbonyl piperazine) là các đơn vị cấu trúc phổ biến trong các loại thuốc tâm thần, và các chất trung gian purine được sử dụng rộng rãi trong các loại thuốc antiv.

Các trung gian Chirus có các rào cản kỹ thuật cao do kiểm soát hóa học lập thể. Ví dụ, trung gian của thalidomide (s) cần được điều chế thông qua tổng hợp nguồn hoặc độ phân giải động học và độ tinh khiết quang học của nó ảnh hưởng trực tiếp đến an toàn thuốc. Trong những năm gần đây, việc áp dụng công nghệ xúc tác chirus dòng chảy liên tục đã giảm hơn 30%chi phí sản xuất của các chất trung gian như vậy.

Các chất trung gian steroid thu được bằng cách sửa đổi các hợp chất steroid tự nhiên, chẳng hạn như chất trung gian prednisolone được điều chế từ diosgenin, đòi hỏi nhiều phản ứng như oxy hóa và thủy phân. Việc duy trì cấu hình của nhân steroid là chìa khóa cho quá trình tổng hợp.

Phân loại theo giai đoạn tổng hợp và giá trị: Định nghĩa rõ ràng về hệ thống phân cấp chuỗi công nghiệp

Các chất trung gian bắt đầu chủ yếu có nguồn gốc từ nguyên liệu hóa học cơ bản, chẳng hạn như p-nitroaniline thu được bằng cách nitrat hóa aniline, được sử dụng làm vật liệu ban đầu cho thuốc sulfonamide và có nguồn cung cấp thị trường phong phú với dao động giá nhỏ.

Các trung gian chính đề cập đến các bước cốt lõi trong lộ trình tổng hợp xác định sự hình thành nhóm hoạt động của thuốc. Ví dụ, axit cyclopentenecarboxylic trung gian chính của oseltamivir đòi hỏi phải xây dựng cấu trúc vòng sáu thành viên thông qua phản ứng diels-Alder, với độ phức tạp tổng hợp cao và giá một kilogram có thể gấp 5-10 lần so với các trung gian bắt đầu thông thường.

Các trung gian tùy chỉnh được thiết kế cho nghiên cứu và phát triển thuốc sáng tạo. Ví dụ, chất liên kết trung gian của một loại thuốc ADC nhất định cần đáp ứng các đặc điểm như khả năng kháng thủy phân enzyme và khả năng phân tách, thường sử dụng các quá trình đặc biệt như tổng hợp pha rắn hoặc điều chỉnh fluorination. Thang đo sản xuất thường bắt đầu ở cấp độ gram, và chu kỳ nghiên cứu và phát triển có thể kéo dài 12-18 tháng.

Phân loại theo con đường công nghệ sản xuất: Hướng dẫn định hướng cho đổi mới quy trình

Tổng hợp hóa học trung gian vẫn là chủ đạo. Ví dụ, các chất trung gian thuốc thử Grignard được điều chế thông qua phản ứng Grignard được sử dụng để xây dựng liên kết carbon carbon; Việc áp dụng công nghệ tổng hợp điện hóa đã làm giảm mức tiêu thụ năng lượng của việc giảm nitrobenzene để chuẩn bị chất trung gian anilin xuống 20%. Các chất trung gian sinh học có những ưu điểm đáng kể trong tổng hợp chirus. Ví dụ, việc sử dụng transaminase để xúc tác cho việc điều chế các chất trung gian sitagliptin đạt được nền kinh tế nguyên tử 100%, giảm 90% dung môi hữu cơ so với các phương pháp hóa học. Các chất trung gian xúc tác xanh áp dụng các công nghệ như phản ứng dòng chảy liên tục và tổng hợp không có dung môi. Ví dụ, một chất trung gian thuốc Sartan nhất định được tổng hợp thông qua tổng hợp có hỗ trợ vi sóng, rút ​​ngắn thời gian phản ứng từ 8 giờ trong phương pháp lô truyền thống xuống còn 20 phút và giảm 75%nước thải.

Khi sự phát triển của các loại thuốc sáng tạo tiến tới các mục tiêu phức tạp, dược phẩmtrung gianđang phát triển hướng tới hoạt động cao hơn và tính chọn lọc. Khi chọn các trung gian, các doanh nghiệp cần chú ý đến các hướng dẫn kiểm soát tạp chất ICH Q3A. Việc áp dụng các công nghệ mới như hóa học dòng chảy và quang xúc tác sẽ thúc đẩy sản xuất các chất trung gian hướng tới "Hiệu quả cao, xanh và thông minh", cung cấp hỗ trợ mạnh mẽ hơn cho việc đánh giá tính nhất quán của thuốc chung và nghiên cứu và phát triển thuốc sáng tạo.